Adaptado por Marianna Kunrath Lima 10/09/21
Um modelo estrutural da ligação da proteína spike de SARS-CoV-2 à medida que o vírus se funde com as células hospedeiras humanas revelou uma oportunidade de interromper a dinâmica de infecção celular pelo vírus e interromper a transmissão.
Um estudo publicado em 31 de agosto de 2021, por Dodero-Rojas e colaboradores, simulou a transição da estrutura da proteína spike de SARS-CoV-2 desde o momento em que reconhece a célula hospedeira até quando o vírus entra na célula. A pesquisa mostrou que uma estrutura ativada por moléculas de açúcar na proteína spike pode ser essencial para a entrada na célula hospedeira e que interromper essa estrutura pode ser uma estratégia para interromper a transmissão do vírus.
O vírus SARS-CoV-2 liga-se à célula hospedeira por meio de sua proteína Spike. Para infectar uma célula humana, a subunidade S1 da Spike liga-se a uma proteína na superfície das células humanas chamada ACE2, e a subunidade S2 separa e funde as membranas virais e humanas. Embora esse processo seja conhecido, a ordem exata em que ocorre ainda não foi descoberta. No entanto, a compreensão dos movimentos em escala de microssegundos e em nível atômico dessas estruturas proteicas pode revelar alvos potenciais para o tratamento com COVID-19. “A maioria dos atuais tratamentos e vacinas de SARS-CoV-2 tem como foco a etapa de reconhecimento de ACE2 da invasão do vírus, mas uma estratégia alternativa é direcionar a mudança estrutural que permite que o vírus se funda com a célula hospedeira humana”, explica o co-autor do estudo, José N. Onuchic, Professor de Física na Rice University, Houston, EUA. “Mas sondar essas estruturas intermediárias e transitórias experimentalmente é extremamente difícil, então usamos uma simulação de computador suficientemente simplificada para investigar este grande sistema, mas que mantém detalhes físicos suficientes para capturar a dinâmica da subunidade S2 conforme ela faz a transição entre a pré-fusão e a pós-fusão”.
A equipe estava particularmente interessada no papel das moléculas de açúcar na proteína do pico, que são chamadas de glicanos. Para ver se o número, o tipo e a posição dos glicanos desempenham um papel no estágio de fusão da membrana da entrada da célula viral pela mediação dessas formações de espículas intermediárias, eles realizaram milhares de simulações usando um modelo baseado em estrutura de todos os átomos. Esses modelos permitem prever a trajetória dos átomos ao longo do tempo, levando em consideração as forças estéricas – isto é, como os átomos vizinhos afetam o movimento dos outros. As simulações revelaram que os glicanos formam uma “gaiola” que prende a “cabeça” da subunidade S2, fazendo com que pare em uma forma intermediária entre o momento em que se separa da subunidade S1 e o momento em que as membranas virais e celulares se fundem. Quando os glicanos não estavam lá, a subunidade S2 passava muito menos tempo nessa conformação. “Na ausência de glicanos, a partícula viral provavelmente não conseguiria entrar no hospedeiro. Nosso estudo revela como os açúcares podem controlar a infecciosidade e fornece uma base para a investigação experimental dos fatores que influenciam a dinâmica desse patógeno mortal ” conclui o co-autor Paul C. Whitford, Professor Associado do Centro de Física Teórica Biológica e Departamento de Física da Northeastern University, Boston, EUA.
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Referência:
“Sterically confined rearrangements of SARS-CoV-2 Spike protein control cell invasion” by Esteban Dodero-Rojas, Jose N Onuchic and Paul Charles Whitford, 31 August 2021, eLife.DOI: 10.7554/eLife.70362
