Por Patrícia Machado Pinto 02/09/21

Classicamente, o diagnóstico de doenças fúngicas ocorre pelo isolamento e identificação morfológica sob microscopia óptica, associada ao crescimento do patógeno em meios de cultura seletivos para a diferenciação de espécies.  

A velocidade com que as técnicas moleculares passaram a ser empregadas na identificação de fungos tem contribuído grandemente para estudos em micologia médica, veterinária e vegetal. Os métodos moleculares surgem como uma excelente alternativa para um  diagnóstico confiável, precoce, com alta sensibilidade e especificidade, e podem complementar o diagnóstico tradicional, guiando o tratamento para o microrganismo específico ou sua família. 

A criptococose, conhecida vulgarmente como doença do pombo, é uma dessas micoses sistêmicas causadas por fungos do gênero Cryptococcus spp que teve sua importância epidemiológica alavancada pela pandemia de AIDS/SIDA (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) iniciada há 40 anos, junto com outras doenças infecciosas oportunistas, ou seja, que acometem e agravam em indivíduos imunocomprometidos. A infecção por HIV foi associada a mais de 80% de casos de criptococose  em todo o mundo. No período anterior ao surgimento de drogas antirretrovirais, doenças infecciosas oportunistas eram responsáveis pela alta mortalidade de pessoas HIV+.  

A criptococose tem manifestações predominantemente no trato respiratório e no sistema nervoso central. A infecção ocorre pela inalação dos esporos, ou de estruturas fúngicas desidratadas presentes no ar, podendo permanecer latente ou desenvolver doença pulmonar multifocal com granulomas epitelióides compactos, derrame pleural e lesões endobrônquicas. O fungo apresenta neurotropismo e migra facilmente para o sistema nervoso central (SNC) através da corrente sanguínea e, ao atravessar a barreira-hematoencefálica, pode causar encefalite, meningite e meningoencefalite com uma série de complicações secundárias às lesões pulmonares. 

Estima-se que apenas 10% dos casos sejam detectados e tratados ainda na fase pulmonar, enquanto os 90% restantes são diagnosticados após a disseminação para o SNC, quando provocam meningite criptocócica. Nessa fase o prognóstico do tratamento é menos favorável à cura, e favorece o surgimento de sequelas e óbitos. Antes da pandemia de AIDS, a  criptococose era uma infecção sistêmica incomum, associada a outras causas de imunodepressão, em geral ao uso prolongado de corticoides, diabetes melito, doença de  Hodgkin, LES (lúpus eritematoso sistêmico) ou a outros tratamentos imunossupressores.  

As metodologias de Real-Time PCR, LAMP e DNA Microarray têm se mostrado ferramentas importantes no diagnóstico das infecções por Cryptococcus, na diferenciação de espécies e na identificação de resistência, para a clínica médica. A região IGS1 é utilizada com sucesso para diferenciação entre as espécies de C. neoformans e C. Gattii, e isolados de fontes clínicas ou ambientais. Essas técnicas permitem a detecção e identificação precisas, mesmo com quantidades extremamente reduzidas de DNA do patógeno investigado. Em números absolutos, a criptococose é a quinta doença infecciosa que mais mata no mundo, atrás apenas de AIDS, tuberculose, malária e diarreia (WHO, 2016, 2017 e 2018). No Brasil, a criptococose tem diagnóstico em geral tardio e altas taxas de mortalidade, entre 45 e 65%. A terapêutica utilizada atualmente no SUS baseia-se em dois fármacos  principais: fluconazol e anfotericina B, que infelizmente não conseguem melhorar o prognóstico  do paciente de forma considerável e exibem alta toxicidade, acarretando aumento do tempo de  internação sem conseguir diminuir a taxa de mortalidade. Há, portanto, a necessidade de aumento da eficiência do SUS para a disponibilização de diagnóstico precoce e terapias que sejam mais eficazes e menos tóxicas aos pacientes acometidos.  

O tratamento de doenças fúngicas sistêmicas enfrentam a dificuldade de escassez de drogas eficazes disponíveis para uso clínico e o número crescente de relatos de resistência ao tratamento, o que reforça a necessidade de desenvolvimento de novos produtos. Além disso, essas condições acometem, em sua grande parte, populações negligenciadas, com baixo acesso a atendimento médico. Como não se trata de uma doença de notificação compulsória, os dados epidemiológicos acerca da criptococose são certamente subnotificados (relatados como “outras  meningites”). Além disso, a doença não é reconhecida pela Organização Mundial de Saúde como uma doença tropical negligenciada, o que prejudica o reduz o acesso a programas  governamentais e institucionais de financiamento à pesquisa. 

Em geral, pacientes com criptococose podem ser agrupados em três categorias: aqueles com HIV avançada; transplantados com terapia imunossupressora; e aqueles sem distúrbio imunológico evidente. Porém, apesar dos manejos clínicos serem diferenciados para cada grupo, a terapia com drogas antifúngicas é geralmente a mesma para todos os pacientes, e é baseada na associação de anfotericina B e fluorocitosina, que desfavorece àqueles habitantes de regiões  e recursos limitados, devido aos altos custos e dificuldade de administração, já que a terapia é  intravenosa, somando-se ao fato de que a 5-fluorocitosina não está disponível para uso clínico no Brasil. 

As opções terapêuticas para micoses sistêmicas são restritas, por isso o reposicionamento de fármacos surge como uma alternativa promissora no combate à  resistência a drogas, e às altíssimas taxas de falhas no tratamento. A busca por novos agentes terapêuticos contra a criptococose é uma linha de pesquisa em desenvolvimento no Laboratório de Micologia da UFMG, que desenvolveu com sucesso, através de ensaios preliminares e de triagem, o fármaco Pioglitazona (PIO), um antidiabédico, com grande potencial de reposicionamento  para tratamento nessa doença. Nesse estudo, foi demonstrado experimentalmente que a combinação de PIO e Anfotericina B foi segura e eficaz, reduzindo a toxicidade da anfotericina  B, sem alterar a glicemia dos animais (Ribeiro, et al., 2019). 

Espera-se que os projetos em desenvolvimento possam contribuir de maneira relevante  para os estudos de eficácia e biossegurança do tratamento combinado de antifúngicos em pacientes com criptococose, aumentando os índices de cura microbiológica, diminuindo complicações, sequelas e tempo de internação. 

Referências: 

RODRIGUES, M. L., ALBUQUERQUE, P. C. Serching for a change: the need for increased  support for public health and research on fungal diseases. Plos Negl. Trop. Dis. 12 (6):  e0006479, 2018. 

RODRIGUES, M. L. Neglected disease, neglected populations: the fight  against Cryptococcus and cryptococcosis. Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 113 (7): e180111,  2018. doi: 10.1590/0074-02760180111. 

RIBEIRO, N. Q., SANTOS, A. P. N., EMÍDIO, E.C. P., COSTA, M. C.,FREITAS, G. J. C., CARMO,  P. H. F., SILVA, M. F., DE BRIT, C. B., DE SOUZA, D. G., PAIXÃO, T. A., SANTOS, D. A.  Pioglitazone as an adjuvant of amphotericin B for the treatment of cryptococcosis. Int J  Antimicrob Agents. 54 (3):301-308, 2019. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.06.020. 

WHO – World Health Organization. Fact sheet: Diarrheal diseases. 2017. Available from:  http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/en/.  

WHO – World Health Organization. Fact sheet: Malaria day 2016. 2016. Available form:  http://www.who.int/malaria/media/worldmalaria-day-2016/en/. 

WHO – World Health Organization. Fact sheet: Tuberculosis. 2018. Available from:  http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/.