Por Marianna Kunrath Lima 26/08/21
Com o avanço da pandemia de COVID-19 em 2020 e 2021, várias dúvidas surgiram sobre a influência do sexo biológico tanto na taxa de infecção quanto na gravidade da doença. Apesar de não existir diferença entre os sexos na proporção de infectados por SARS-CoV-2, dados globais mostram que para cada 10 internações de mulheres em unidades de terapia intensiva de COVID-19, ocorrem 18 internações para homens; para cada 10 mulheres que morrem de COVID-19, 15 homens morrem. Seria isto acaso, ou o sexo masculino seria um fator de risco para gravidade e mortalidade em COVID-19?
As diferenças sexuais na prevalência, patogênese e evolução clínica da doença foram observadas em uma variedade de doenças infecciosas. Em geral, os homens são mais suscetíveis à infecção, enquanto as mulheres apresentam respostas imunológicas mais vigorosas. No entanto, isso não se traduz necessariamente em resultados piores para os homens; um estudo da OMS de 2010 concluiu que os resultados para influenza costumam ser piores para as mulheres, embora produzam títulos de anticorpos mais elevados em resposta à vacinação. As diferenças de sexo na imunidade podem estar relacionadas à “dose” de genes relacionados ao sistema imunológico localizados no cromossomo X ou aos efeitos dos hormônios sexuais nas células do sistema imune.
As mulheres produzem mais interferon tipo 1 (IFN), uma potente citocina antiviral, após a detecção do RNA viral pelo receptor do tipo toll 7 (TLR7, codificado no cromossomo X) do que os homens, o que é importante para a resposta inicial em COVID-19. O aumento da produção de IFN por mulheres está associado à concentração de hormônios sexuais e ao número de cromossomos X presentes. Além disso, os genes de proteínas do sistema imunológico situados no cromossomo X podem ser expressos de forma variável em ambos os alelos em células imunes em mulheres, aumentando a diversidade da resposta imune. O estradiol (hormônio feminino) oferece uma vantagem contra doenças infecciosas ao aumentar as respostas das células T, aumentando a produção de anticorpos, hipermutação somática e troca de classe destes anticorpos. O estradiol também aumenta a abundância de neutrófilos e produção de citocinas de monócitos e macrófagos. Em contraste, o hormônio sexual masculino testosterona suprime o sistema imunológico: o hipo-androgenismo está associado ao aumento de citocinas inflamatórias, de títulos de anticorpos, de razões CD4/CD8 e de células assassinas naturais e a uma diminuição nas células T reguladoras. Curiosamente, a terapia de privação de testosterona para câncer de próstata foi associada a melhores resultados para COVID-19, sugerindo que a supressão da resposta imune pela testosterona, bem como o efeito protetor do estradiol, podem estar subjacentes ao viés sexual observado.
Entretanto, mesmo com este conhecimento prévio das diferenças do sistema imune entre homens e mulheres, para COVID-19 poucos estudos levam/levaram em conta o sexo biológico, e isto não mudou com o decorrer da pandemia. As pesquisas não realizaram análise segregada dos sexos, ou até mesmo analisaram só um sexo. Segundo Brady e colaboradores (2021), de 45 ensaios clínicos randomizados para COVID-19 cujos resultados foram publicados até dezembro de 2020, apenas 8 relataram o impacto do sexo ou gênero. Em um dos raros estudos que segregaram os sexos em suas análises (Jun et al., 2021), os pacientes do sexo masculino tiveram quase três vezes mais chances de necessitar de admissão na unidade de tratamento intensivo (UTI) e superior chance de morte em comparação com as mulheres. O viés sexual observado na COVID-19 é um fenômeno mundial. O sexo masculino foi um fator de risco independente para mortalidade, intubação e terapia intensiva, de acordo com achados nos EUA, Reino Unido, Itália e China.
Dadas as diferenças marcantes de sexo e gênero identificadas para esta doença, a falta de consideração dessas variáveis pode prejudicar a reprodutibilidade e generalização dos resultados de pesquisas. Para tentar contornar a falta de informações diferenciadas por sexo, a ONG Global Health 50/50 criou o projeto “The sex, gender and COVID-19 project”, o maior banco de dados do mundo de dados segregados por sexo para COVID-19. O objetivo é fornecer dados de acesso aberto para formuladores de políticas de saúde pública e pesquisadores em todo o mundo. Uma avaliação de como o sexo está influenciando as manifestações clínicas da COVID-19 terá implicações importantes para o manejo clínico e estratégias de mitigação para esta doença, incluindo imunização.
Referências:
Brady, E., Nielsen, M.W., Andersen, J.P. et al. Lack of consideration of sex and gender in COVID-19 clinical studies. Nat Commun 12, 4015 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24265-8
Jun, T., Nirenberg, S., Weinberger, T. et al. Analysis of sex-specific risk factors and clinical outcomes in COVID-19. Commun Med 1, 3 (2021). https://doi.org/10.1038/s43856-021-00006-2
O’Grady, C. Sex and gender missing in COVID-19 data. Science 09 Jul 2021:Vol. 373, Issue 6551, pp. 145. DOI: 10.1126/science.373.6551.145.
Peckham, H., de Gruijter, N.M., Raine, C. et al. Male sex identified by global COVID-19 meta-analysis as a risk factor for death and ITU admission. Nat Commun 11, 6317 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19741-6
The sex, gender and COVID-19 project. Global Health 50/50. Disponível em: https://globalhealth5050.org/the-sex-gender-and-covid-19-project/
